KLINISCHE STUDIEN

Ein gutes Beispiel für den Erfolg von Krebsstudien liefert die Therapie bei Brustkrebs: Früher wurden den Frauen bei der Operation die gesamte betroffene Brust und der große Brustmuskel entfernt. Zusätzlich zur psychischen Belastung litten die erkrankten Frauen infolge dieses radikalen Eingriffs unter deutlichen Bewegungseinschränkungen des Armes. In einer großen klinischen Studie, an der mehrere Tausend Patientinnen teilnahmen, konnte gezeigt werden, dass die psychisch und körperlich weniger belastende brusterhaltende Behandlung genauso erfolgreich ist. Hierbei wird nur der Tumor – umgeben von einem ausreichend großen Rand gesunden Brustgewebes – entfernt, daran schließt sich eine Bestrahlung der Brust an. Die Patientinnen profitieren von dieser Behandlung in zweierlei Hinsicht: Das kosmetische Ergebnis des Eingriffs ist besser, und die Nebenwirkungen fallen geringer aus als bei der vorher üblichen Behandlung. Die Heilungschancen sind erwiesenermaßen genauso gut wie bei der radikalen Therapie.

Finanziert werden klinische Studien entweder durch die jeweiligen Auftraggeber – also zum Beispiel vom Hersteller eines neuen Medikaments – oder auch durch unabhängige Förderinstitutionen / -organisationen wie das Bundesministerium für Bildung und Forschung, die Deutsche Forschungsgemeinschaft oder die Deutsche Krebshilfe.

So ist die Deutsche Krebshilfe der größte private Förderer von Krebsstudien in Deutschland: Jedes Jahr unterstützt sie klinische Studien mit erheblichen Mitteln. Im Bereich der Behandlung von Krebserkrankungen im Kindesalter (Pädiatrische Onkologie) werden derzeit fast alle Krebsstudien von der Deutschen Krebshilfe gefördert.

Die Suche nach erfolgreicheren Wegen in der Krebstherapie beginnt im Labor. Denn bevor ein Arzneimittel zum ersten Mal bei einem Menschen eingesetzt werden kann, müssen die Eigenschaften des neuen Stoffes soweit wie möglich bekannt sein.

Zunächst werden im Labor die physikalischen und chemischen Eigenschaften eines neuen Wirkstoffes oder einer neuen Behandlungstechnik in sogenannten präklinischen Studien untersucht. Um den Einfluss des Arzneimittels auf den Stoffwechsel und mögliche Nebenwirkungen (Toxikologie) zu untersuchen, werden Tests im Experiment durchgeführt. Präklinische Versuche liefern Hinweise zum Wirkmechanismus, zur Dosierung und zur Verträglichkeit einer neuen Substanz.

In Deutschland dürfen nur solche Arzneimittel verschrieben und verkauft werden, deren Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nachgewiesen sind. Hierzu müssen sie vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) offiziell zugelassen werden. Voraussetzung für diese Zulassung ist, dass alle drei Phasen der sogenannten klinischen Arzneimittelprüfung der Reihe nach erfolgreich durchgeführt wurden.

Ähnliche Vorschriften gibt es für die Überprüfung von technischen Geräten in der Medizin, den sogenannten Medizinprodukten. Dazu gehören zum Beispiel Spritzen, Herzschrittmacher oder auch Ultraschallgeräte.

In diesem ersten von drei Schritten überprüft man die Verträglichkeit des Arzneimittels zunächst an einer kleinen Gruppe von Studienteilnehmern. Untersucht wird in außerdem, in welchen Mengen das neue Medikament am besten verabreicht werden kann (Dosierung), wie der Wirkstoff im Körper aufgenommen wird, welche Konzentrationen in Blut und Urin erreicht werden und wie Abbau- und Ausscheidungsvorgänge ablaufen. Deswegen sind viele Blutentnahmen, Urinproben und eine ständige Überwachung notwendig.

Es dürfen jedoch nur solche Patienten in eine Phase-I-Studie aufgenommen werden, für deren Erkrankung es noch keine wirksame Therapie gibt. Der Ehrlichkeit halber muss man an dieser Stelle darauf hinweisen, dass sich Risiken für die Beteiligten bei Krebsstudien in dieser Phase nicht vollständig ausschließen lassen. Und dennoch: Es könnte für Sie eine Chance sein, erstmals Zugang zu einem neuen, wirksamen Medikament zu erhalten.

Auf den Informationen und ersten Erfahrungen aus der Phase-I-Studie baut die Phase-II-Studie auf. Nachdem am Ende der ersten Phase zum Beispiel eine bestimmte Dosierung des neuen Arzneimittels beim Menschen vorgeschlagen wurde, erfolgt in der zweiten Phase der klinischen Studien deren weitere Überprüfung. Anhand der Ergebnisse der Phase II wird dann der optimale Dosierungsbereich festgelegt.

Klinische Studien der Phase III sollen den Beleg für die Wirksamkeit des neuen Medikaments liefern. An dieser letzten Stufe vor der Zulassung ist eine große Anzahl von Patienten (100 bis 1.000) beteiligt, die sorgfältig ausgewählt werden und bestimmte Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen müssen, um an der klinischen Studie teilnehmen zu können.

Die Studienteilnehmer sind meistens in zwei Gruppen aufgeteilt: Eine wird mit dem neuen Arzneimittel behandelt, die andere nach der allgemein anerkannten Behandlung (Standardtherapie). So ist in der Krebsstudie ein direkter Vergleich zwischen „alt“ und „neu“ möglich.

Wenn es für eine Erkrankung noch keine Behandlungsmöglichkeit gibt, ist in der klinischen Studie der Vergleich mit einem Scheinmedikament ohne wirksame Inhaltsstoffe (Plazebo) für eine sogenannte Kontrollgruppe vorgeschrieben. Treten Nebenwirkungen in der Krebsstudie auf, werden diese sorgfältig registriert und dokumentiert.

Neben den Ergebnissen aller vorhergehenden Untersuchungen ist das Ergebnis der Phase-III-Studie ausschlaggebend für die abschließende Entscheidung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte, ob ein neues Arzneimittel zugelassen wird oder nicht.

Auch nach erfolgter Zulassung kann ein Arzneimittel weiter untersucht werden. In sogenannten Phase-IV-Studien stehen zugelassene Medikamente weiterhin auf dem Prüfstand.

Denn während in Krebsstudien der Phase III nur eine begrenzte Anzahl an Patienten behandelt wurde, kann jetzt ein wesentlich größerer Kreis von Patienten an der klinischen Studie teilnehmen, und zwar auch solche, die bisher dafür nicht in Frage kamen, wie zum Beispiel ältere Menschen, Kinder oder Personen, die gleichzeitig an mehreren Erkrankungen leiden. So lassen sich auch seltenere Nebenwirkungen entdecken oder Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, die häufig gleichzeitig eingenommen werden.

Sich auf Erreichtem nicht ausruhen, sondern immer wieder nach Verbesserungen suchen: Die Erfolge in der Behandlung von Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen kommen nicht von ungefähr.

Gerade bei Krebserkrankungen werden Therapieoptimierungsprüfungen besonders häufig durchgeführt. Ziel dieser Krebsstudien ist dabei immer, die Behandlungsergebnisse zum Nutzen des Betroffenen zu verbessern, indem die Heilungschancen vergrößert oder die Lebensqualität verbessert werden.

Meistens wendet man dabei verschiedene Behandlungsmethoden mit erwiesener Wirksamkeit in anderer zeitlicher Abfolge oder mit anderen Dosierungsschemata an oder kombiniert sie neu. Der Unterschied zur allgemein üblichen Therapie ist nicht sehr groß, das Risiko für den beteiligten Patienten ist dementsprechend gering und kann besser eingeschätzt werden.

Solche Therapieoptimierungsprüfungen haben zum Beispiel dazu beigetragen, dass immer mehr an Krebs erkrankte Kinder geheilt und die Nebenwirkungen der Behandlung verringert werden konnten.

Für jede klinische Studie gibt es eine zentrale Leitstelle, bei der alle Fäden zusammenlaufen. Diese Leitstelle nimmt eine zufällige Zuteilung der Personen, die an der klinischen Studie teilnehmen, zu den Behandlungsgruppen vor (Randomisierung). So wird in der Krebsstudie eine objektive Zuordnung sichergestellt und gewährleistet, dass nicht zum Beispiel in einer Gruppe vorwiegend die jüngeren Patienten oder nur diejenigen zusammengefasst sind, die schwerer erkrankt sind. In einem solchen Fall wären die Studienergebnisse nicht mehr miteinander zu vergleichen.

Es gibt die Möglichkeit, das neue Medikament in der klinischen Studie mit einem Scheinmedikament, einem sogenannten Plazebo, zu vergleichen. Der Vorteil dabei ist, dass sich psychisch beeinflusste Wirkungen von den tatsächlichen Arzneimittelwirkungen abgrenzen lassen. Solche klinischen Studien gibt es in der Krebsmedizin allerdings sehr selten. Aus ethischen Gründen haben in jüngster Zeit nicht nur Betroffene, sondern auch Ärzte und Mitglieder von medizinischen Fachgesellschaften darüber nachgedacht, ob solche Krebsstudien hier überhaupt vertretbar sind.

„Glaube versetzt Berge“ sagt der Volksmund. Und so kann allein der Glaube, ein wirksames Medikament zu erhalten, bereits dazu führen, dass sich bei einem Patienten in klinischen Studien Wirkungen und sogar Nebenwirkungen zeigen. Damit Ergebnisse von Krebsstudien nicht durch solche Erwartungshaltungen verfälscht werden, wird bei einer Verblindung unter Verschluss gehalten, welches Präparat der Patient bekommt. Erst zum Zeitpunkt der Studienauswertung wird die Zuteilung in die Plazebo- beziehungsweise Medikamentengruppe offengelegt.

Damit auch die Ärzte nicht unbewusst Einfluss auf die Ergebnisse klinische Studien nehmen können, gibt es sogenannte Doppelblindstudien, bei denen weder der Arzt noch der Patient weiß, welches Präparat die Personen, die an der klinischen Studie teilnehmen, erhalten. Denn auch bei einem Arzt lässt sich nicht ausschließen, dass er sich den Patienten gegenüber verschieden verhält. So könnte es zum Beispiel sein, dass er die Patienten, die im Rahmen einer Krebsstudie ein neues Arzneimittel bekommen, intensiver betreut oder dass er bei ihnen auftretende Nebenwirkungen unterschätzt oder überbewertet.

Sicherheit ist wichtig, umso mehr, wenn es um die menschliche Sicherheit bei der Erprobung neuer Therapien geht. Daher werden klinischen Studien nach internationalem Standard geplant und durchgeführt, den sogenannten Good Clinical Practice (wörtlich übersetzt gute klinische Praxis)-Leitlinien. Es gibt viele qualifizierte Gremien, die die Qualität von Studienplänen überprüfen, noch bevor der erste Patient behandelt wird.

Für die sorgfältige Planung, ein durchdachtes Studienprotokoll und die korrekte Studiendurchführung ist der Studienleiter verantwortlich. Er muss nachweisen, dass er auf diesem Gebiet ausreichende Erfahrung hat.

Es kann auch vorkommen, dass eine laufende Krebsstudie vorzeitig abgebrochen wird. Dies passiert, wenn das zu untersuchende Medikament eine überragende Wirkung zeigt. Denn dann wären die Teilnehmer in der Kontrollgruppe benachteiligt. Auch wenn bei einem oder mehreren Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, wird die klinische Studie nicht weitergeführt. Zeigt sich schon während der Studie, dass das neue Medikament / die neue Methode weniger wirksam ist als die alte, wird die Krebsstudie ebenfalls beendet.

Neu- oder Weiterentwicklungen von Arzneimitteln und Behandlungsstrategien betreten immer Neuland und sind dementsprechend mit Unsicherheiten verbunden.

Der Weltärztebund hat die Grundsätze zum Schutz von Personen, die an klinischen Studien teilnehmen, in seiner Deklaration von Helsinki bereits im Jahre 1964 verankert. Hierzu gehört, dass die Risiken für Sie als Patient genau abgeschätzt und gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine klinische Studie muss sorgfältig geplant und in einem Prüfplan (oder Studienprotokoll) beschrieben werden, der genau eingehalten wird. Nur Ärzte mit besonderer Erfahrung dürfen klinische Studien durchführen und müssen Sie mit der besten bekannten Therapie behandeln.

Ein Patient, der gut informiert ist und seine Rechte kennt, kann den Ärzten, der Krankenkasse oder auch dem Apotheker als gleichberechtigter Partner gegenübertreten. Das Patientenrechtegesetz stärkt die Stellung der Patienten im Gesundheitssystem. Arzt und Patient schließen einen Behandlungsvertrag; alle dazugehörenden Rechte und Pflichten sind im Bürgerlichen Gesetzbuch (BGB) verankert.

Ausführliche Informationen zum Patientenrechtegesetz erhalten Sie hier.

Wenn Sie sich entschlossen haben, an einer klinischen Studie teilzunehmen, dann sollten Sie zusätzlich genau wissen, welche Rechte Sie als Studienteilnehmer haben. Ebenso genau sollten Sie über Ihre Pflichten Bescheid wissen, denn für den erfolgreichen Abschluss einer klinischen Studie ist auch die Zuverlässigkeit der Teilnehmer ausschlaggebend.

Für jede geplante Krebsstudie gibt es ein übergeordnetes, unabhängiges Kontrollorgan, von dem die Studienärzte sich die Zustimmung für ihr Vorhaben geben lassen müssen: die Ethikkommission. In dieser Kommission, die sich unter anderem an jeder Universität findet, sind neben Ärzten und Juristen, die mit klinischen Studien vertraut sind, auch medizinische Laien vertreten. Sie überprüfen sehr genau, ob alle Schutzbestimmungen eingehalten werden.

Fragen zur Einhaltung der Schutzbestimmungen

• Werden die Patienten in der klinischen Studie eventuell unnötigen Gefahren ausgesetzt?
• Sind die Informationen und die Einverständniserklärung für medizinische Laien verständlich?
• Werden die gesetzlichen Bestimmungen beachtet?
• Ist eine besondere Probandenversicherung notwendig?

Werden von der Ethikkommission Mängel entdeckt, dann müssen diese zunächst beseitigt werden, bevor mit der klinischen Studie begonnen werden darf. Auch während die Studie läuft, muss die Ethikkommission über alle Ereignisse oder Erkenntnisse informiert werden, welche die Sicherheit der Patienten gefährden könnten. Unter Umständen muss eine Krebsstudie dann abgebrochen werden.

Nach dem Arzneimittelgesetz von 2004 ist der Aufwand zur Initiierung und Genehmigung klinischer Studien wesentlich erhöht worden. Damit wird vom Gesetzgeber beabsichtigt, den Schutz für Patienten zu verstärken. Aus Sicht der Leiter klinischer Studien sind allerdings der bürokratische Aufwand und die damit verbundenen Kosten so erheblich gestiegen, dass die Zahl der durchführbaren Studien mit großer Wahrscheinlichkeit deutlich abnehmen wird. Aktuell muss jede Krebsstudie bei der europäischen Kontrollbehörde gemeldet werden. Von dort wird ihr eine bestimmte Kennziffer zugeordnet. Anschließend muss sie bei der Ethikkommission des Studienleiters eingereicht und zusätzlich vom Bundesinstitut für Arzneimittel- und Medizinprodukte genehmigt werden. Bei Blutprodukten und Impfstoffen erfolgt dies beim Paul-Ehrlich-Institut – Bundesamt für Sera und Impfstoffe. Die Aufsichtsbehörden des Bundes entscheiden letztendlich darüber, ob eine klinische Studie den gesetzlichen Bedingungen entspricht und damit genehmigt werden kann.

Bei neuen klinischen Studien ist ein erheblicher Aufwand notwendig, um Nebenwirkungen zu erfassen und zu melden sowie um die Dokumentation der klinischen Daten vor Ort zu verifizieren. Besondere Auflagen existieren darüber hinaus für Krebsstudien, bei denen Medikamente außerhalb der zugelassenen Indikation eingesetzt werden. Klinische Studien mit nicht zugelassenen Substanzen sind nach der aktuellen Rechtsprechung nur dann möglich, wenn sich entweder das pharmazeutische Unternehmen, das diese Substanz herstellt, oder das durchführende Krankenhaus beziehungsweise die durchführende Praxis zur Übernahme der Gesamtkosten verpflichtet.

Bevor Sie sich dafür entscheiden, an einer klinischen Studie teilzunehmen, führen Sie mit dem betreuenden Arzt ein persönliches, ausführliches Aufklärungsgespräch. Lassen Sie sich die vorgesehenen Behandlungsschritte und alles, was sonst noch wichtig für Sie ist, genau erläutern. Ergänzend zu dem Aufklärungsgespräch erhalten Sie schriftliche Informationen über die klinische Studie.

Wenn Sie sich zur Teilnahme an der Krebsstudie entschließen, unterschreiben Sie gemeinsam mit Ihrem Arzt eine entsprechende Einverständniserklärung.

Im Folgenden geben wir Ihnen noch ein paar Tipps, wie Sie sich auf die Gespräche mit dem Arzt vorbereiten und wie Sie sie erfolgreich führen können.

Die Gesprächsatmosphäre

• Legen Sie sich in der Zeit vor dem Gespräch einen Zettel und Stift in Reichweite und schreiben Sie sich alle Fragen auf, die Ihnen durch den Kopf gehen.
• Wenn Sie glauben, die wichtigsten Fragen notiert zu haben, bringen Sie die Liste in eine Reihenfolge, die Ihnen sinnvoll erscheint.
• Stellen Sie sicher, dass für wichtige Fragen ein passender Rahmen geschaffen wird. Das Gespräch sollte in einer geeigneten Umgebung stattfinden – also nicht auf dem Flur, bei offener Tür oder im Vorübergehen – und nicht durch andere Personen oder das Telefon unterbrochen werden.
• Es sollte genügend Zeit zur Verfügung stehen.
• Wenn Sie bei dem/den Gespräch(en) nicht allein sein möchten, nehmen Sie einen Freund/eine Freundin/einen Familienangehörigen mit. Später zeigt sich oft, dass vier Ohren wirklich mehr hören als zwei und Sie selbst Dinge nicht aufgenommen haben, die Ihr Begleiter registriert hat und umgekehrt. So haben Sie schließlich zusammen mehr Informationen gesammelt als allein.
• Nehmen Sie etwas zum Schreiben mit, damit Sie sich Notizen machen können.

Die Gesprächsführung

• Achten Sie darauf, dass Sie Ihren Arzt verstehen, und fragen Sie konsequent nach, wenn Sie etwas nicht verstanden haben.
• Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Sie die Erklärungen Ihres Arztes verstanden haben, wiederholen Sie das Gesagte in eigenen Worten und fragen Sie ihn, ob Sie alles richtig verstanden haben.
• Lassen Sie sich unbekannte Fremdwörter erklären. Viele Ärzte sind so in ihrem beruflichen Alltag mit den medizinischen Fachausdrücken verhaftet, dass sie gar nicht bemerken, wie viele Ihnen unverständliche Fachwörter sie benutzen.
• Prüfen Sie in Ruhe, ob der Arzt Ihre Fragen beantwortet hat und ob Sie die Antworten des Arztes verstanden haben.
• Lassen Sie den Arzt ausreden und fordern Sie das auch für sich selbst ein.
• Scheuen Sie sich nicht, während des Gespräches mit dem Arzt die wichtigsten Antworten aufzuschreiben. Bringen Sie Ihre Notizen zum nächsten Gespräch wieder mit.

• Wissenschaftliche Überarbeitung Februar 2019

• Dr. Désirée Maßberg, Stiftung Deutsche Krebshilfe
• Sandra von dem Hagen, Stiftung Deutsche Krebshilfe

Prof. Dr. med. W. Schmiegel
Direktor der Medizinischen Universitätsklinik
Ruhr Universität Bochum
Knappschaftskrankenhaus
In der Schornau 23 – 25
44892 Bochum

Prof. Dr. med. R.-D. Hofheinz
III. Medizinische Klinik
Hämatologie und Internistische Onkologie
Universitätsmedizin Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1 – 3
68167 Mannheim